Estácio de Sá nasceu em Coimbra, não se sabe em que ano, entre 1542 e 1548. Era filho do fidalgo Diogo de Sá, primo do pai de Mem de Sá, daí Estácio ser considerado "sobrinho" do terceiro Governador-Geral. Estácio de Sá, presume-se, veio junto com outros membros da família, na comitiva de Mem de Sá, em 1557, quando este assumiu o Governo Geral do Brasil. Tomou parte da primeira expedição de ataque aos franceses no Rio de Janeiro, os quais, chefiados por Villegaignon, haviam fundado a chamada França Antártica, em 1555. Retornou mais tarde a Portugal para advogar a causa do povoamento do Rio de Janeiro, pois era forte a resistência dos franceses aliados aos tamoios, apesar da tomada do forte Coligny pelos lusitanos, em 1560. Voltou ao Brasil em 1564, para combater os franceses e povoá-lo. Teve seu nome inscrito como um dos fundadores da Cidade de São Sebastião do Rio de Janeiro, em 1º de março de 1565, homenagem ao santo e ao jovem rei de Portugal. Em 20 de janeiro de 1567, Estácio de Sá foi ferido por uma flecha envenenada e faleceu cerca de um mês depois.

A primeira denominação da Escola foi Flávio Nascimento, e funcionou na Fortaleza de São João.
Em 1936, foi construído um prédio novo com características arquitetônicas das "Escolas de Anísio Teixeira" com o nome de Escola Mem de Sá. Só em 1958 recebeu a denominação de Escola Estácio de Sá. A reinauguração foi realizada na gestão do Prefeito Pedro Ernesto e do Secretário de Educação Anísio Teixeira.